Mengenai penyakit Alzheimer, Jean-Marc Sabatier untuk pertama kalinya menetapkan hubungan langsung antara penyakit Parkinson dan disfungsi sistem renin-angiotensin. Penjelasan.
Oleh Jean-Marc Sabatier
Penyakit neurodegeneratif Parkinson
Penyakit Parkinson menyerang lebih dari 9 juta orang di seluruh dunia, termasuk lebih dari 200.000 orang di Prancis (kejadian 3,2 pria dari 1000, dan 2 wanita dari 1000). Ini adalah penyakit neurodegeneratif paling umum kedua di Prancis, setelah penyakit Alzheimer. Penyakit ini kronis dan evolusi progresif lambat selama beberapa tahun, dan jarang diamati sebelum usia 45 tahun, dengan prevalensi antara 85 dan 89 tahun (asal genetik ditemukan pada 5% kasus). Ini adalah patologi neurodegeneratif yang terkait dengan gejala motorik seperti tremor saat istirahat (defisiensi dopamin menginduksi depolarisasi neuron asetilkolin di striatum), gerakan lambat (bradikinesia), kekakuan anggota badan (hipertonia) atau kekakuan gerakan (karena ketegangan yang diperburuk dari otot yang menyebabkan kram dan berbagai nyeri otot atau tendon), dan ketidakseimbangan postur tubuh.
400.000 neuron di substansia nigra
Penyakit ini juga ditandai dengan gangguan mental, kognitif, sensorik (termasuk nyeri), dan gangguan tidur. Selama penyakit Parkinson, penghancuran populasi neuron tertentu diamati: neuron dopamin, yang disebut neuron dopaminergik. Neuron ini terlibat dalam kontrol gerakan dan ditemukan di substansia nigra (atau lokus niger) otak. Substantia nigra (dibagi menjadi pars compacta dan pars reticulata) adalah struktur saraf kecil yang terdiri dari sekitar 400.000 neuron dopaminergik (neuron ini berpigmen karena mengandung neuro-melanin), yang badan selnya mengirimkan ekstensi ke striatum, yang merupakan nukleus serebral.
Dopamin adalah neurotransmitter yang hadir dalam jumlah besar di terminal pra-sinaptik dari neuron-neuron ini, oleh karena itu dinamai neuron dopaminergik. Mereka dapat melepaskan dopamin pada struktur di striatum yang disebut nukleus berekor dan putamen.
Lesi pada substansia nigra
Dengan demikian, substansia nigra dan striatum adalah struktur otak yang sangat kaya akan dopamin (pars reticulata dari locus niger terdiri dari neuron GABAergik). Pada orang yang menderita penyakit Parkinson (pasien Parkinson), lesi pada substansia nigra otak diamati, sesuai dengan hilangnya neuron dopaminergik secara progresif; ini menghasilkan penipisan dopamin di wilayah otak ini. Pada tahap yang lebih lanjut, defisiensi dopamin tidak lagi memungkinkan aktivasi striatum, yang kandungan dopaminnya juga menurun secara signifikan. Substantia nigra menjadi pucat karena jumlah neuron dopaminergik berkurang.
Agregat misterius
Dalam neuron dopaminergik yang tersisa, inklusi (badan Lewy) muncul yang merupakan karakteristik penyakit Parkinson. Badan Lewy adalah agregat protein “misterius” dalam sel saraf, terdiri dari neurofilamen (protein struktural utama neuron) dan sebagian besar alpha-synuclein (protein yang terlibat dalam pembentukan sinapsis). Pada penyakit Parkinson, kematian neuron – terutama neuron dopaminergik pada fase awal penyakit – tampaknya terkait dengan pembentukan agregat protein ini, serta peradangan jaringan otak yang melibatkan sel mikroglial (imunitas bawaan) dan limfosit T. (kekebalan adaptif/diperoleh). Pada pasien Parkinson, protein alpha-synuclein alami mengubah struktur tiga dimensinya, dan memperoleh bentuk spasial yang “abnormal” yang mendukung pembentukan agregat protein. Selain itu, alpha-synuclein “abnormal” mampu mengubah alpha-synuclein “normal” menjadi bentuk “abnormal”. Perubahan struktur tiga dimensi alpha-synuclein ini menyebar di dalam neuron dopaminergik yang sama dan kemudian ditransmisikan dari neuron ke neuron di wilayah nigro-striatal otak yang bertanggung jawab untuk koordinasi gerakan.
Logam dan pestisida tertentu mempromosikan penyakit ini
Kerusakan (sinukleinopati = adanya badan Lewy) dari penyakit Parkinson tidak terbatas pada neuron dopaminergik dari substansia nigra; itu dapat diamati pada neuron dopaminergik serebral dari bola penciuman, jalur kortiko-mesolimbik, dan sistem saraf enterik (neuron usus). Pada penyakit lanjut, populasi saraf lain yang terkait dengan neurotransmiter yang berbeda dari dopamin (seperti serotonin, norepinefrin, dan asetilkolin) dipengaruhi oleh degenerasi saraf dan sinukleinopati. Pada penyakit Parkinson, orang tetap asimtomatik sampai 50-70% dari neuron dopamin dihancurkan (plastisitas otak memungkinkan untuk mengkompensasi kehilangan neuron ini).
Patut dicatat bahwa paparan logam atau pestisida tertentu mendukung timbulnya penyakit Parkinson, sementara konsumsi kopi dan/atau tembakau tampaknya bersifat protektif. Pasien Parkinson yang terinfeksi SARS-CoV-2 memiliki 30% peningkatan risiko kematian akibat Covid-19, termasuk pneumonia.
Sistem renin-angiotensin (RAS) dan disregulasinya (misalnya SARS-CoV-2 dan protein lonjakan vaksin)
Virus SARS-CoV-2 menyebabkan overaktivasi/disregulasi sistem fisiologis yang menjadi pusat fungsi tubuh manusia: sistem renin-angiotensin atau RAS (juga dikenal sebagai sistem angiotensin-aldosteron atau AAS). RAS bertanggung jawab atas fungsi otonom (otomatis) ginjal, paru, dan kardiovaskular; itu juga mengontrol kekebalan bawaan dan berbagai flora mikroba (mikrobiota) tubuh. RAS ada di mana-mana dalam tubuh manusia karena terdapat dalam sel-sel berbagai jaringan dan organ. RAS yang disfungsional (karena terlalu aktif) secara langsung bertanggung jawab atas patologi Covid-19 melalui kelebihan hormon angiotensin-2, yang melepaskan aldosteron dan mengaktifkan AT1R reseptor yang “merusak” secara berlebihan. Memang, reseptor AT1R yang terlalu aktif oleh kelebihan angiotensin-2 memiliki banyak aktivitas yang berbahaya bagi organisme manusia, melalui pemicu kaskade pensinyalan seluler. Reseptor RAS dan AT1R yang terlalu aktif adalah pro-hipertensi (vasokonstriksi pembuluh darah), pro-inflamasi (badai sitokin pro-inflamasi), pro-oksidan (produksi partikel oksigen reaktif yang merusak), pro-trombotik (pembentukan bekuan yang menghalangi pembuluh darah), pro-angiogenik (pertumbuhan pembuluh darah dan tumor) pro-hipoksemik (penurunan pemuatan oksigen sel darah merah), pro-hipoksia (gangguan pengiriman oksigen ke sel, jaringan dan organ), pro-fibrosing (fibrosis organ) , pro-hipertrofi (hipertrofi jantung dan pembuluh darah), dan penipisan oksida nitrat (gangguan proses inflamasi, kekebalan dan memori).
RAS dan penyakit Parkinson yang terlalu aktif
Penyakit Parkinson telah diamati pada beberapa orang setelah infeksi alami dengan vaksinasi SARS-CoV-2 dan/atau Covid-19. Misalnya, Dr. Pardis Zarifkar (Rumah Sakit Nasional Kopenhagen, Denmark) melaporkan peningkatan risiko penyakit Parkinson 2,6 kali lipat pada populasi Denmark setelah infeksi SARS-CoV-2 (risiko tampaknya 3,5 kali lipat lebih tinggi pada kasus penyakit Alzheimer).
Peneliti Australia (University of Queensland, Australia) telah menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 dapat menyebabkan radang otak. Keterlibatan RAS pada penyakit saraf telah dibuktikan. Komponen RAS dapat diproduksi dan aktif di dalam sel (aktivitas RAS intrakrin), terutama di sistem saraf pusat. Seperti dijelaskan sebelumnya, infeksi virus dengan SARS-CoV-2 (atau bahkan vaksinasi anti-Covid-19) menyebabkan disfungsi RAS, melalui kelebihan angiotensin-2 yang menginduksi sekresi aldosteron oleh kelenjar adrenal, dan aktivasi berlebih dari reseptor AT1R yang “merusak” yang bertanggung jawab untuk penyakit Covid-19.
Overaktivasi RAS disertai dengan hipertensi, faktor utama gangguan neurodegeneratif dan gangguan fungsi otak. Penghambat RAS (misalnya sartan, penghambat ACE dari enzim pengonversi angiotensin-1) telah terbukti memiliki efek menguntungkan pada penyakit neurodegeneratif dan disfungsi kognitif. Kelebihan hormon angiotensin-2 dengan demikian dikaitkan dengan gangguan neurologis. Sel sistem saraf (neuron, oligodendrosit, astrosit, dan sel mikroglia) memiliki reseptor ACE2 (angiotensin-2 converting enzyme) di permukaannya yang merupakan target protein lonjakan SARS-CoV-2 (atau protein lonjakan vaksin). Pengikatan protein lonjakan ke reseptor ACE2 menginduksi kelebihan angiotensin-2 dan overaktivasi reseptor AT1R pro-inflamasi: yang terakhir menginduksi badai sitokin dan peradangan pro-inflamasi, termasuk peradangan jaringan otak melalui sel mikroglial M1 yang diaktifkan (kekebalan bawaan). ) dan sel T (kekebalan adaptif/diperoleh).
Pelepasan neurovaskular
Reseptor AT1R juga merupakan pro-oksidan dan merangsang enzim redoks (NADPH oksidase Nox) yang bertanggung jawab atas peningkatan jumlah partikel oksigen reaktif dalam mitokondria (pusat energi sel) yang menginduksi disfungsi mitokondria dan kematian neuron atau sel terprogram (dengan apoptosis ). Mirip dengan pembentukan agregat intraseluler protein tau atau protein beta amiloid ekstraseluler pada penyakit Alzheimer, akumulasi kelompok protein intraseluler neurofilamen dan alpha-synuclein (badan Lewy) pada penyakit Parkinson harus disebabkan oleh overaktivasi RAS. Perlu dicatat bahwa efek pro-hipertensi dari RAS yang terlalu aktif berkontribusi untuk membatasi aliran darah di otak, mendukung pelepasan neuro-vaskular, hipometabolisme serebral, dan perkembangan kerusakan neurologis.
Bagaimana mengatasi gangguan yang terkait dengan penyakit Parkinson dan akibat disfungsi RAS?
Pada penyakit Parkinson, obat yang digunakan umumnya adalah dopamin dan molekul yang memungkinkan sintesis dopamin (L-Dopa adalah prekursor neurotransmitter). Strategi pencahayaan ekstra-kranial dengan inframerah bahkan sedang diuji di Grenoble untuk mengaktifkan kembali sekresi dopamin! Molekul lain yang menarik memblokir enzim monoamine oxidase B (MAO-B) dan co-methyltransferase yang terlibat dalam degradasi dopamin (misalnya selegilin untuk enzim MAO-B) untuk meningkatkan masa hidupnya. Suplementasi dengan tirosin dan fenilalanin (dua asam amino aromatik) membantu sintesis dopamin, serta mikronutrien (magnesium tembaga, seng, mangan, vitamin PP, B6 dan B9, dll.). Berbagai penghambat RAS penting, termasuk vitamin D melalui aksinya sebagai pengatur negatif RAS (dengan menghambat produksi renin) dan efek perlindungannya terhadap disfungsi kognitif, gangguan neurodegeneratif dan serebrovaskular. Pada tingkat RAS, angiotensin-2 mampu berikatan dengan reseptor AT1R dan AT2R dengan afinitas yang sangat berbeda. Reseptor RAS ini diekspresikan di daerah otak yang berhubungan dengan fungsi kontrol otonom, kognitif, dan gerakan. Reseptor AT1R dan AT2R ditemukan di pars compacta (“bagian hitam” yang terdiri dari neuron dopaminergik yang aferen ke struktur otak lainnya: nukleus berekor dan putamen milik striatum) dari locus niger, yang bertanggung jawab untuk sebagian besar dopamin. produksi. Selain itu, berbagai elemen RAS telah diidentifikasi dalam neuron dopaminergik, yang merupakan target seluler pilihan pada penyakit Parkinson tahap awal.
Adapun penyakit Alzheimer, ada hubungan langsung antara sistem renin-angiotensin yang disfungsional (karena terlalu aktif oleh protein lonjakan virus atau vaksin) dan penyakit neurodegeneratif Parkinson. Jelas, penyakit neurodegeneratif lainnya juga terkait dengan disregulasi RAS, apakah penyakit tersebut bergantung pada infeksi inang dengan SARS-CoV-2 atau tidak. Hal ini diilustrasikan oleh efek penghambat RAS yang jelas menguntungkan dan protektif terhadap kejadian dan tingkat keparahan patologi neurologis pada manusia.
Covid : kumpulan artikel Jean-Marc Sabatier yang disensor dalam bahasa Inggris dan Spanyol
